Пыталовский район расположен на крайнем западе средней части Псковской области. Это один из самых небольших по размерам территории районов области, его площадь 1,1 тыс. кв. км, или 2,1% всей площади области. Территория района имеет неправильную форму, вытянутую с севера на ют на 60 км, а с запада на восток — в северной части — 12 км, в средней — 32 км, в южной — 20 км.

В границах Псковской области район существует с 1944 года, до этого он входил в состав Латвийской ССР.
В период с 1958 г. до начала 1965 г. Пыталовский район был разделен между двумя районами; при этом его северная часть вошла в Островский район, а нижняя — в Опочецкий.
В январе 1965 г. район был восстановлен в прежних границах.